癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一种结构复杂的酸性糖蛋白，CEA属于称为CEA相关细胞粘附分子（CEACaMs）的免疫球蛋白家族，又称为CEACAM5。主要存在于成人癌组织及胎儿的胃肠管组织中，具有抑制细胞失巢凋亡，分化，阻止细胞极化的功能。CEA是一种广谱肿瘤标志物，可用于结直肠癌，肺癌，乳腺癌，食道癌，胃癌，转移性肝癌等常见肿瘤的辅助诊断。
CEA的结构和分布
CEACAM家族是细胞膜蛋白，包含有12个家族成员，CEA是CEACAM家族首位成员，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与膜结合，结构上包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（lgV）样结构域（N结构域）；后面是三个重复单元，包括六个lgC样结构域（A1-B3）；lg结构域前有一个34个氨基酸的信号肽。
（数据来源 Han ZW, et al. Invest New Drugs. 2020）
展开剩余78%CEA在胚胎和胎儿发育的早期阶段（9至14周）在胃肠道中产生，在妊娠中期其血清水平下降，在成年期保持非常低的水平。在健康成年人中，仍有一些组织会产生CEA，其主要存在于结肠的杯状细胞和柱状上皮细胞，也存在于前列腺，宫颈，舌头，食道，胃和前列腺。
（数据来源 uniprot）
CEA的功能
CEACAM5在大部分恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤的发生、侵袭和转移有关。CEACAM5通过其免疫球蛋白（Ig）样结构域参与细胞间的同源和异源黏附，这对于维持组织结构和细胞间通讯至关重要。肿瘤细胞或肿瘤-基质细胞之间的CEA-CEA同源相互作用可以直接影响肿瘤的发展。此外，肿瘤细胞上的CEA与死亡受体5（DR5）或转化生长因子-β受体1（TGF-βR1）的异源相互作用分别导致降低的失巢凋亡（细胞脱离基质后的死亡）或对TGF-β介导的生长抑制的抗性，这些效应增强了肿瘤细胞的存活，并因此增加了转移。CEA可以通过其N域与NK细胞表面的CEACAM1发生异源结合，这种结合通过MHC非依赖性方式抑制NK细胞的杀伤能力。
（数据来源 Beauchemin N, et al. Cancer Metastasis Rev. 2013）
CEA的临床价值
肿瘤的预后评估：若治疗后血清CEA持续升高，提示预后不良；若有效，其浓度下降至参考区间内，若部分或不下降，提示治疗效果不佳。正常情况下人血清CEA的参考区间值为≤5.0ng/mL。
CEA的靶向治疗：CEACAM5在恶性肿瘤中的关键作用，CEACAM5在抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体（BsAbs）、双特异性T细胞接合器（BiTE）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等癌症先进治疗方法的发展中发挥着重要作用。
Merck公司正在开发一种CEACAM5 ADC，旨在将细胞毒性拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂有效载荷递送至表达CEACAM5的肿瘤细胞。TOP1抑制剂有效载荷进入细胞核并破坏DNA复制和修复，从而杀死表达CEACAM5的肿瘤细胞。有效载荷还可以通过旁观者效应进入并杀死邻近的肿瘤细胞。M9140单药疗法目前正在针对晚期实体瘤患者进行1期、多中心、开放标签、首次人体研究。
（数据来源 Merck官网）
CEACAM5xCD47双特异性抗体NILK-2401靶向CEACAM5阳性实体瘤，旨在阻断CD47“不要吃我”信号，该信号允许肿瘤细胞通过与吞噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPa）的相互作用逃避免疫监视。NILK-2401在高亲和力anti-CEACAM5臂驱动下与CEACAM5+肿瘤细胞的初始结合。低亲和力抗CD47臂驱动CD47与肿瘤细胞的共结合和阻断。通过抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。
（数据来源 Seckinger A, et al. Front Immunol. 2024）
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